Jagen. Sammeln. Schlafen. Es muss doch mehr im Leben geben – selbst in der Steinzeit. Das denkt sich jedenfalls der großmäulige Paläolithikum-Bewohner Zed (Jack Black), der als Jäger eine echte Niete ist und bei seinem Schwarm Maya (June Raphael) ebenso wenig eine Chance hat wie der schüchterne, sensible Oh (Michael Cera) bei der hübschen Eema (Juno Temple). Dann nascht Zed auch noch eine Frucht vom Baum der Erkenntnis – und wird aus dem Dorf verbannt. Eher aus Versehen schließt sich Oh an … und die beiden ungleichen Helden starten zu einer ereignisreichen, abenteuerlichen Odyssee.

Nachdem sie den Brudermord von Kain (David Cross) an Abel (Paul Rudd) mit ansehen mussten, den biblischen Urvater Abraham (Hank Azaria) kennengelernt haben und auch noch Zeugen der ersten historisch verbürgten Beschneidung geworden sind, landen Zed und Oh in Sodom. Hier nehmen sie an irritierenden Orgien teil und müssen feststellen, dass Maya und Eema ausgerechnet hierhin als Sklavinnen verschleppt wurden. Die beiden zögern nicht – sie müssen ihre beiden Herzdamen aus diesem Sündenpfuhl befreien. Und der Aufschneider Zed und der zurückhaltende Oh müssen sich jetzt als echte Helden erweisen …