Colin Blakely wurde im nordirischen Bangor geboren. Er war mit der britischen Schauspielerin Margaret Whiting verheiratet und hatte drei Söhne (Drummond, Cameron und Hamish).

Über seine ersten Lebensjahre im County Down ist, abgesehen von der Tatsache, dass er für Nordirland Rugby und Fußball spielte, wenig bekannt. Zwar sammelte er wohl bereits früh Erfahrungen als Laienschauspieler, verkaufte aber zunächst Sportartikel, bevor er mit Ende Zwanzig sein Leben ganz der Schauspielerei widmete.

Seinen ersten professionellen Auftritt hatte er mit dem Belfaster Group Theatre und gab schließlich sein Londoner Debüt 1959 am Royal Court Theatre mit dem Stück Cock-a-Doodle Dandy von Sean O’Casey. Schnell stieg der begabte und äußerst vielseitige Charakterdarsteller mit der gedrungenen Statur und dem starken Akzent in die erste Riege der Theaterschauspieler auf und arbeitete während der 1960er-Jahre überwiegend mit so renommierten Häusern wie der Royal Shakespeare Company, dem Royal National Theatre und dem Royal Court Theatre zusammen.

Nachdem er 1960 in der Verfilmung von Alan Sillitoes Roman Samstagnacht und Sonntagmorgen von Karel Reisz (Samstagnacht bis Sonntagmorgen) in der Rolle des Loudmouth auch sein Debüt auf der Leinwand gegeben hatte, wirkte Blakely zunächst in vielen britischen Angry-Young-Men-Produktionen mit und spezialisierte sich hier vor allem auf die Rolle des treuen Freundes. Später erweiterte er jedoch sein Spektrum und verkörperte die unterschiedlichsten Charaktere.

Bis zu seinem Tod wirkte Colin Blakely in einer Vielzahl von Leinwand- und Bühnenproduktionen mit. Zu seinen bekanntesten Filmrollen zählen wohl die des Dr. Watson in Das Privatleben des Sherlock Holmes von Billy Wilder (1970) oder des mit dem Dienstmädchen der Familie Armstrong liierten Polizisten in der Agatha-Christie-Verfilmung Mord im Orient-Expreß (1974).

Unter den TV-Produktionen ist besonders die Verfilmung der Shakespearedramen durch die BBC (BBC Television Shakespeare) hervorzuheben.

Im Alter von 56 Jahren verstarb Colin Blakely in London an Leukämie.