Erneut müssen die jungen Chirurgen ihre Fähigkeiten unter Beweis stellen und bis an ihre Grenzen gehen. Skandale, OPs und Leidenschaft im Seattle Grace Hospital… Eine neue Oberärztin kommt an die Klinik, die toughe und sehr attraktive Addison (Kate Walsh) – die ganz nebenbei noch Dereks Ehefrau ist. Sie versucht, ihn zurückzubekommen, nachdem er sich wegen eines Seitensprungs von ihr getrennt hatte. Und sie hat alle Möglichkeiten, Meredith das Leben zur Hölle zu machen… Dann wird auch noch Merediths Mutter (Kate Burton) ins Krankenhaus eingeliefert und das lang behütete Geheimnis um ihre Alzheimer-Krankheit fliegt auf. Aber es gibt um sie noch weitere Geheimnisse, die vielleicht besser verborgen bleiben sollten.