In einem fernen und kleinen osteuropäischen Land bringt ein schrecklicher Krieg die Einwohner zur Verzweiflung. Die Situation scheint zu eskalieren, als auch noch bio-organische Waffen (B.O.W.) eingesetzt werden und den Schauplatz an der Front verwüsten.
Um ein umfangreiches Bild von der Lage zu erhalten, schickt die amerikanische Regierung US-Special-Agent Leon S. Kennedy (Matthew Mercer) in das Kriegsgebiet. Nachdem er dort angekommen ist, wird er jedoch plötzlich wie aus heiterem Himmel unverzüglich wieder zurückbeordert. Leon wird misstrauisch und beschließt, den Befehl von höchster Stelle zu ignorieren und die Gegend auf eigene Faust zu erkunden. Dabei trifft er auf die von der BSAA gesandten Ada Wong (Courtenay Taylor), mit der er sich gleich zusammentut. Was sie jedoch in der absoluten Einöde vorfinden, grenzt an einen Albtraum: Es kommt zu einem Kampf gegen die tödlichen Mutationen…
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