In der siebten Staffel von Dr. House geht es unter anderem um die Spannungen in der Beziehung zwischen House (Hugh Laurie) und Cuddy (Lisa Edelstein). Wie sich auch auf einem Doppel-Date mit Wilson und dessen nerviger Frau Sam herausstellt, haben die beiden nicht allzuviel gemeinsam. Trotzdem passen sie zusammen und Cuddy bestätigt House, dass sie nun einmal eine ungewöhnliche Beziehung führen. Diese besteht unter anderem darin, dass House immer noch eine Prostituierte zu sich nach Hause kommen lässt, die ihm das kaputte Bein massiert. Erst ist House begeistert, dass Cuddy nicht bei ihm wohnt und morgens schon zur Arbeit verschwunden ist. Doch schon bald merkt er, dass ihm etwas fehlt und er mehr will.

Thirteen (Olivia Wilde) hat in der vorherigen Staffel das Diagnostik-Team verlassen und nun müssen House, Taub (Peter Jacobson), Chase (Jesse Spencer) und Foreman (Omar Epps) einen weiblichen Ersatz finden. Da sie in der Sache recht ineffektiv sind, heuert Cuddy das medizinische Wunderkind Martha M. Masters (Amber Tamblyn) an. Sie kommt mit ihrer Brillianz fast an House heran, kommt aber zunächst nicht mit seinen moralisch fragwürdigen Methoden klar: Für die Behandlung eines Mannes musste House diesen und Cuddy anlügen, damit er diesem zur Heilung Hepatits C injizieren kann. Die moralische Standfestigkeit von Masters imponiert House dennoch, weshalb er sie im Team behält. Ärger gibt es trotzdem, denn Cuddy bemerkt Houses Betrug schon bald und zwingt ihn als Rache zuerst zu einem Hochzeitsessen, dann zu einem Essen mit ihren Eltern mitzukommen.

Bei dieser Hochzeit macht Wilson seine Ex-Frau Sam einen Antrag, den sie ablehnt. Sie verlässt ihn. Cuddys Mutter wird außerdem in das Princeton Plainsboro eingeliefert und verweigert eine Behandlung. Nur heimlich können House und Cuddy ihr helfen, was Masters in ein moralisches Dilemma wirft. Soweit läuft die Beziehung zwischen House und Cuddy gut, doch bald merkt der Ausnahmearzt, dass die Gefühle seine diagnostischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Als Cuddy letztendlich mit Symptomen für Nierenkrebs ins Princeton Plainsboro eingeliefert wird, muss House sich eingestehen, dass er nicht der emotional unterstützende Freund sein kann, den sie braucht. Cuddy merkt dies ebenfalls, unter anderem an der Tatsache, dass House Vicodin nehmen musste, um in den harten Momenten des Zweifels bei ihr sein zu können. Sie beendet die Beziehung.

House zieht sich daraufhin wieder in seine harte Schale zurück. Unter anderem um Cuddy zu ärgern, heiratet er eine osteuropäische Prostituierte, damit diese ihre Green Card erhält. Thirteen kehrt derweil nach einem sechsmonatigen Gefängnisaufenthalt zum Team zurück. Sie hatte ihrem ebenfalls an der Huntington-Krankheit leidenden Bruder illegalerweise den Gnadentot gegeben. Sie ersetzt Masters, die sich bald auf ihren Abschluss vorbereiten muss. House versucht am Ende der Staffel, über experimentelle Medikamente seine Vicodin-Abhängigkeit zu heilen. Das scheitert und schließlich muss er sich seinen Gefühlen stellen. Die Trennung von Cuddy hat ihm mehr zugesetzt, als er sich eingestehen mag. Er überreagiert und fährt seinen Wagen in Cuddys Wohnzimmer, nur um hinterher ziellos über einen Strand zu irren.