Sergio Leone wurde am 3. Januar 1929 in Rom/Italien als Sohn des Filmpioniers Vincenzo Leone und der Schauspielerin Edvige Valcarenghi geboren. Er begann schon in jungen Jahren in das Filmgeschäft einzusteigen. So wirkte er in den 50ger Jahren bereits bei den von US-amerikanischen Produktionsgesellschaften zahlreich gedrehten Bibel- und Historien-Epen (bekannt unter dem Begriff “Sandalenfilme“) als Regisseur des zweiten Kamerateams mit. Später begann er dann Drehbücher für historische epische Kriegsfilme zu schreiben, die in dieser Zeit sehr populär waren. Er assistierte darüber hinaus bereits bei renommierten Filmen wie z.B. Ben Hur (1959) im Regiebereich.

Das erste Mal selbst Regie führte Sergio Leone im Alter von 30 Jahren für den italienischen Film Die letzten Tage von Pompeji, zwei Jahre später produzierte er dann seinen ersten Film Der Koloss von Rhodos.

In den 60ger Jahren, als die Zeit der großen Epen vorbei war, begann Sergio Leone Western zu produzieren. Mit den Filmen Für eine Handvoll Dollar, Für ein paar Dollar mehr und Zwei glorreiche Halunken prägte er nachhaltig das Genre des Italowesterns. Er revolutionierte vor allem Kameraführung und Musik des Genres.

Im Jahre 1967 begann Sergio Leone mit seinem Engagement in Amerika. Er drehte dort den wohl berühmtesten Western der Filmgeschichte – Spiel mir das Lied vom Tod (C'era una volta il West – Once Upon A Time In The West). Der Film war mit hochkarätigen Schauspielern wie Henry Fonda und Charles Bronson besetzt. Ennio Morricone komponierte die weltberühmte Melodie. Dieser Film war der erste Teil der sogenannten Amerikatrilogie. Der zweite Film Todesmelodie (Giu La Testa) mit eher mystischem Charakter stammt aus dem Jahre 1971. Sergio Leones größtes Projekt war jedoch der dritte Teil der Amerikatrilogie, der Film Es war einmal in Amerika (Once Upon A Time In Amerika) aus dem Jahre 1984, ein amerikanischer Mafiaepos. Sergio Leone brauchte 12 Jahre, um diesen Film fertig zu stellen. Er wollte den Film ursprünglich in einer zweiteiligen, ca. sechs Stunden langen Fassung herausbringen, musste sich dann aber mit einer Filmlänge von 229 min begnügen, da Produktionsfirma und Verleih ihr Veto einlegten.

Leider kam Sergio Leone nicht mehr dazu, seinen nächsten Epos über die Belagerung Leningrads im Zweiten Weltkrieg umzusetzen, da er am 30. April 1989 in Rom starb.