Die alleinerziehende Mutter Carey lebt mit ihren Zwillingssöhnen Zack und Cody im Tipton, einem 5-Sterne-Hotel, in dem sie als Sängerin arbeitet. Mit von der Partie sind unter anderem noch Maddie, die am hauseigenen Süßwarenstand arbeitet, Moseby, der Hotelmanager und London, die eingebildete Tochter des Hotelbesitzers und Klassenkameradin von Maddie.
Hannah Montana, Die Zauberer vom Waverly Place, Raven blickt durch und Einfach Cory spielen alle im selben Serienuniversum wie Hotel Zack & Cody. Gastauftritte von Charakteren aus den genannten Serien gibt es somit häufiger, so wohnt z.B. Hannah Montana während ihrer Tour im Tipton Hotel.
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