Casey Affleck, der jüngere Bruder von Ben Affleck, wurde am 12. August 1975 in Famouth, Massachusetts, geboren. Seine erste Filmrolle hatte er 1995 in Gus Van Sants schwarzer Komödie To Die For (1995). In den folgenden Jahren spielte er in zwei Filmen an der Seite seines Bruders, Chasing Amy (1997) von Kevin Smith und Good Will Hunting (1997), erneut von Gus Van Sant. Das Oscar-prämierte Drehbuch zu Good Will Hunting schrieb Casey Afflecks Bruder Ben gemeinsam mit seinem Freund Matt Damon.

Nach zahlreichen weiteren Nebenrollen feierte Casey Affleck im Jahr 2007 endgültig seinen Durchbruch. Neben Brad Pitt spielte er in dem Western Die Ermordung des Jesse James durch den Feigling Robert Ford und erhielt für seine Darstellung des Robert Ford eine Oscarnominierung. In selben Jahr war Casey Affleck auch in der Hauptrolle von Gone Baby Gone, dem Regiedebüt seines Bruders zu sehen. In Michael Winterbottoms Film The Killer Inside Me spielte er 2010 einen Serienkiller.

Casey Affleck ist mit der Schwester von Joaquin Phoenix verheiratet. Von 2009 bis 2010 drehte er mit ihm die Mockumentary I'm Still Here, in der Casey Affleck die vermeintliche Abkehr seines Schwagers vom Schauspielerdasein und seine kläglichen Versuche als Musiker porträtiert.

2017 erhielt Casey Affleck für seine Hauptrolle als verbitteter Eigenbrötler, der sich nach dem Tod des Bruders um seinen Neffen kümmern soll, in Manchester by the Sea einen Oscar.